Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Proizvodnja ganireliks acetata cGMP|GnRH antagonist API|Znanstveni peptid

Ganirelix API CAS 129311-55-3- GnRH antagonist za stimulacijo jajčnikov z nadzorovano asistirano reprodukcijo. Science-Peptide zagotavlja Ganirelix Acetate v skladu s standardom cGMP, z zrelim postopkom, jasnimi profili nečistoč, podporo za deklaracije Kitajske, ZDA in Evrope ter lahko avtorizira DMF. Dobrodošli, da nas kontaktirate.

Zdravilo Ganirelix se vedno bolj uporablja na področju asistirane oploditve. Bolnice, ki se zdravijo z IVF, morajo nadzorovati stimulacijo jajčnikov, da preprečijo prezgodnje praznjenje foliklov. Ganirelix je "natančno stikalo" - hitro-delujoče, brez "flare efekta" - in je v istem razredu kot cetrorelix, še en antagonist GnRH. Cetrorelix, drugi antagonist GnRH.

 

Strukturiran je kot dekapeptid z več nenaravnimi aminokislinami v zaporedju: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (visoka vsebnost arginina). Te modifikacije mu dajejo visoko afiniteto za receptor GnRH, zmerno razpolovno-dobo in ga je mogoče injicirati subkutano enkrat na dan. Odmerna oblika je običajno napolnjen injekcijski peresnik, ki ga lahko bolnik daje doma.

 

Science-Peptide dela na peptidnih API-jih že več kot 20 let, na Ganirelixu pa delamo kar nekaj let. Težave pri sintezi tega peptida so v vnosu več aminokislin tipa D- in L-Har, pa tudi v ločevanju nečistoč med čiščenjem. Trenutno imamo stabilno dobavo Ganirelix Acetate API od gramov do kilogramov, FDA DMF je bil vložen in podpiramo Kitajsko, ZDA in Evropo pri prijavi. V spektru nečistoč obstajajo zrele kontrolne sheme za diferencialno izomerijo (D/L izmenjava), manjkajoče peptide in oksidirane nečistoče.

Ali je Ganirelix ciklični dekapeptid? Pravzaprav gre za linearni dekapeptid brez disulfidnih vezi, s posebno strukturo: prvih nekaj je aminokislin tipa D-, obe stranski verigi lizina v sredini pa nosita različne acilacijske skupine (adamantankarbonil in izonikotinoil).

Glavne klinične uporabe:

• Nadzorovana stimulacija jajčnikov (COS): Uporablja se v ciklih IVF za zatiranje zgodnjih vrhov LH in preprečevanje zgodnje folikularne ovulacije. Začnite 5. ali 6. dan stimulacijskega cikla, dokler se ne sproži ovulacija.
• Kombinacija s FSH: Pri ovulacijskem režimu Ganirelix nasprotuje endogenemu GnRH, kar omogoča bolj nadzorovan učinek FSH.
• Ni za dolgotrajno-zdravljenje: kratka-razpolovna doba, primerno le za kratko-uporabo.
• Z vidika API-ja je profil nečistoč Ganirelixa precej poseben: zaradi več aminokislin tipa D- je diferencialna izomerija (npr. sprememba tipa D- nazaj v tip L-) ključna nečistoča; poleg tega bo stransko{5}}verižni acilacijski mesti, če je acilacija nepopolna ali nepravilno acilirana, nastal niz povezanih nečistoč. Na teh področjih smo vložili veliko truda.

1. Proces je zrel, z D-aminokislinami in diacilacijo v jedru
Težave pri sintezi Ganirelixa so v dejstvu, da več aminokislin tipa D- ni spojenih tako učinkovito kot tipi L- in da je treba obe stranski verigi lizina pritrditi na različne acilacijske skupine (adamantankarboksilno kislino oziroma izonikotinsko kislino). Uporabili smo naslednjo strategijo:

• Sinteza v trdni{0}}fazi: strategija Fmoc, spajanje aminokislin tipa D- za daljša časovna obdobja, po potrebi dvojno spajanje.
• Ortogonalna zaščita: obema lizinoma smo odstranili zaščito z različnimi zaščitnimi skupinami (npr. Mtt in Dde), dve acilni skupini pa smo po odstranitvi zaščite povezali zaporedno, da bi se izognili navzkrižni-reakciji.
• Čiščenje: Več{0}}stopenjska preparativna HPLC je bila izvedena za čisto ločevanje diferencialnih izomerov, manjkajočih peptidov in monoaciliranih produktov (pritrjena je bila samo ena acilna skupina).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5 %, diferencialna izomerizacija pa je bila<0.10% in several successive batches.

2. Kontrola kakovosti, s poudarkom na diferencialnih izomerih in monoaciliranih nečistočah
Vsaka serija je sproščena v testiranje po cGMP, ki pokriva zahteve USP/EP, pri čemer posebno pozornost namenjamo:

• Čistost: HPLC večja ali enaka 99,0 %, dejanska serija 99,2 %-99,5 %.
• Diferencialna izomerija: aminokisline tipa D- se lahko racemizirajo v tip L-. Ločili smo jih na lastniški kiralni koloni s kontrolo<0.10%.
• Monoacilirane nečistoče: intermediati z vezanim samo adamantankarbonilom ali samo izonikotinoilom. Nadzorovano do<0.15%.
• Manjkajoči peptidi: pogosta manjkajoča mesta s kontrolami, skupni manjkajoči peptidi<0.5%.
• Oksidativne nečistoče: tirozin, triptofan v zaporedju? V Ganirelixu ni triptofana, lahko pa se tirozin oksidira, nadzor<0.10%.
• Endotoksin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilnost se izvaja dolgoročno in pospešeno, kar podpira 24-36-mesečno obdobje ponovnega testiranja. Metode so potrjene.

3. Popolnoma dokumentirano in vloženo v DMF

• Podatke o poročanju je mogoče uporabiti neposredno: poročilo o razvoju procesa (vključno s ključnimi parametri koraka diacilacije), program in poročilo o validaciji postopka, validacija analitske metode, podatki o stabilnosti, profiliranje nečistoč (diferencialni izomeri, monoacilirane nečistoče itd.), strukturna potrditev (NMR, MS, IR) in zapisi o serijski proizvodnji. Sodelujte z-revizijami na kraju samem.

DMF je bil vložen pri ameriški FDA in se lahko odobri za uporabo na Kitajskem, v ZDA in Evropi.

4. Dobavna veriga, skladiščenje posebnih materialov

• Ganirelix uporablja številne specializirane aminokisline: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, kot tudi dva reagenta za aciliranje. Dobaviteljev teh materialov je malo, zato smo vnaprej naredili varnostne zaloge in jih nabavili pri dveh virih.

• Proizvodni obrat 10 hektarjev, standardi cGMP, skladnost s FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Sintezni obrat: avtomatizirana sinteza trdne faze, kapaciteta 100 kg
• Delavnica čiščenja: več sklopov preparativne HPLC
• Delavnica-zamrzovalnega sušenja: 30 kvadratnih metrov +, industrijski zamrzovalni{3}}sušilni stroj
• Čisto območje: ISO razred 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kiralne kolone
• Sistem kakovosti: nadzor sprememb, upravljanje odstopanj, CAPA, presoja dobaviteljev, letni pregled kakovosti. Sodeloval z FDA, EMA, NMPA na -revizijah na kraju samem.

Domače farmacevtsko podjetje, ocena konsistence injekcije Ganirelix: prej uporabljene surovine so imele velika nihanja v diferencialni izomerizaciji. Zagotovili smo tri validacijske serije in diferencialno izomerizacijo smo stabilizirali pri manj kot 0,06 %, zagotovili pa smo tudi kontrolo in potrditev strukture. Ocenjevanje so uspešno prestali in zdaj vsak mesec vztrajno kupujejo.

Evropsko generično farmacevtsko podjetje: potrebujete Ganirelix API za prijavo ANDA. Pooblastili smo DMF in sodelovali z EMA auditom. Revizor se je osredotočil na nadzor nad monoaciliranimi nečistočami - predstavili smo ortogonalno strategijo zaščite in validacijske podatke o odstranitvi čiščenja. Revizija je bila opravljena in API smo dobavili izključno mi.

Ameriško farmacevtsko podjetje: razvija napolnjeni injekcijski peresnik Ganirelix, potrebuje API visoke čistosti z nizko vsebnostjo endotoksinov. Dobavili smo štiri serije zapored s čistostjo 99,3% -99,5% in endotoksinom<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix je ključno zdravilo pri asistirani reprodukciji s kompleksno strukturo in visokimi zahtevami za nadzor nečistoč. Pri tej vrsti imamo nabrane dolgoletne izkušnje, stabilen proces in popolno dokumentacijo. Če razvijate pripravke Ganirelix in potrebujete API-je, vas prosimo, da nas kontaktirate.