Oktreotid API CAS 79517-01-4

Oktreotid API CAS 79517-01-4|Proizvodnja oktreotid acetata cGMP|Akromegalija/nevroendokrini tumor API|Znanstveni peptid

Octreotide API CAS 79517-01-4 - Peptide API za akromegalijo, nevroendokrine tumorje. Znanost-Peptide zagotavlja oktreotid acetat, ki ustreza standardu cGMP, z zrelim postopkom, jasnimi profili nečistoč, podporo za izjave Kitajske, ZDA in Evrope ter je lahko avtoriziran za DMF. Dobrodošli, da nas kontaktirate.

Oktreotid je eden najbolj znanih analogov zaviralcev rasti. Akromegalija, nevroendokrini tumorji (NET), krvavitev iz varic požiralnika, pankreatitis - deluje in je na voljo v različnih dozirnih oblikah: redne injekcije, dolgo{2}}delujoče mikrosfere (vsake 4 tedne) in za indikacije, ki zajemajo endokrinologijo, prebavila in onkologijo.

Njegov mehanizem delovanja je podoben mehanizmu delovanja zaviralcev rasti, vendar je razpolovna-časa daljša (približno 1,5-2 uri v primerjavi z. 1-3 minutami pri naravnih zaviralcih rasti), zato je primernejši za klinično uporabo. Pri bolnikih z akromegalijo lahko oktreotid nadzoruje ravni rastnega hormona in IGF-1; pri gastroenteropankreatičnih nevroendokrinih tumorjih lahko zavre sproščanje hormonov in nadzoruje s tumorjem povezane simptome.

Science-Peptide že več kot 20 let dela na peptidnem API-ju in oktreotid je ena od vrst, ki smo jo začeli uporabljati zgodaj. Oktreotid je 8-peptid s parom disulfidnih vezi, ki ga je zmerno težko sintetizirati, vendar zahteva posebne izkušnje za doseganje stabilnega profila nečistoč, dobro konsistenco serije in dober nadzor posebnih indikatorjev (npr. velikosti delcev in ostankov topila) za API-je, ki se uporabljajo v-trajnih mikrosferah. Naš API za oktreotid acetat je mogoče stabilno dobavljati od gramov do kilogramov, dokončal je vložitev FDA DMF in podpira Kitajsko, Združene države in Evropo pri prijavi. Zlasti za surovine, ki se uporabljajo v dolgodelujočih formulacijah mikrosfer, smo optimizirali postopek čiščenja in strogo nadzorovali ostanke topil in vlage.

Oktreotid je oktapeptid, ki tvori ciklizacijo z disulfidno vezjo med cisteinom na položaju 2- in 7-, s treoninolom na C-koncu. V svoji strukturi ima dve aminokislini tipa D- (D-Phe, D-Trp), kar poveča njegovo stabilnost na proteaze in ima zato veliko daljšo razpolovno dobo kot naravni zaviralci rasti.

Glavne klinične uporabe:

• Akromegalija: zavira izločanje rastnega hormona, nadzoruje simptome, zniža raven IGF-1. Redne injekcije se uporabljajo za začetno zdravljenje ali prilagoditev odmerka, dolgo{3}}delujoče mikrosfere pa za dolgotrajno vzdrževanje.
• Nevroendokrini tumorji (NET): nadzoruje drisko in zardevanje pri karcinoidnem sindromu, zavira izločanje hormonov pri funkcionalnih NET in ima tudi nekatere antiproliferativne učinke.
• Akutna krvavitev iz varic požiralnika: dodatek k endoskopski ligaciji za zmanjšanje portalnega tlaka, podobno kot zaviralci rasti.
• Pankreatitis, fistula trebušne slinavke: zavirajo izločanje encima trebušne slinavke, spodbujajo celjenje fistule.

Z vidika API-ja je trg za oktreotid veliko večji od trga zaviralcev rasti -, ker je njegova dolgodelujoča -odmerna oblika mikrosfer (Xanlong) težka različica in obstaja veliko povpraševanje po generičnih zdravilih. Tudi zahteve za API so višje: poleg običajne čistosti in nečistoč se morajo formulacije mikrosfer osredotočiti tudi na porazdelitev velikosti delcev API, ostanke topil, vlago in druge indikatorje.

Delali smo s strankami, ki izdelujejo dolgotrajne-mikrosfere, in vemo, kaj jih skrbi: visoka konsistenca --serij, stabilni profili nečistoč, ostanki topil v skladu z ICH Q3C in nadzor vlage, sicer bo postopek utrjevanja mikrosfer problematičen.

1. Zrela tehnologija, optimizirana posebej za dozirne oblike mikrosfer
Sintezna pot oktreotida ni zapletena - trdno-sinteza linearnih prekurzorjev, ciklizacija tekoče-faze za tvorbo disulfidnih vezi. Da bi dosegli visoko čistost, nizko vsebnost nečistoč in primernost za formulacijo mikrosfer, smo si prizadevali v več vidikih:

• Linearni predhodnik: sinteza Fmoc trdne -faze, ker so v zaporedju aminokisline tipa D- in C-terminalni treoninol (ne standardne aminokisline), je treba optimizirati pogoje spajanja. To počnemo že vrsto let in izkoristek surovega peptida je stabilen.
• Ciklizacija: blaga oksidacija v tekoči fazi, natančna tvorba 2-7 disulfidne vezi. Strogo nadzorujemo količino oksidanta in pH, učinkovitost ciklizacije pa je stabilna pri več kot 95 % z zelo nizko vsebnostjo neusklajenih izomerov.
• Čiščenje: Več{0}}stopenjska priprava HPLC: Za formulacijo mikrosfer smo na koncu čiščenja dodali korak odstranjevanja ostankov topila, da zagotovimo, da so ostanki acetonitrila, TFA itd. v skladu z ICH Q3C (manj kot ali enako 410 ppm acetonitrila).
• Sušenje z-zamrzovanjem in pulverizacija: Po sušenju z-zamrzovanjem se porazdelitev velikosti delcev v prahu nadzoruje glede na potrebe. Kupci mikrosfer običajno zahtevajo določen razpon velikosti delcev, postopek prašenja lahko prilagodimo glede na potrebe.

Podatki o validaciji postopka so pokazali, da se je čistost stabilizirala pri več kot 99,0 % z močno prekrivajočimi se profili nečistoč v zaporednih serijah.

2. Nadzor kakovosti, ki zajema specifične cilje za formulacije mikrosfer
Vsaka serija Octreotide API je sproščena v skladu z zahtevami cGMP, testne postavke pa vključujejo splošne indekse in indekse, ki so zanimivi za pripravke mikrosfer:

• Vsebnost: 95,0%-105,0% na osnovi brezvodnega in brez topil, v skladu z USP/EP.
• Čistost: HPLC Večja ali enaka 99,0 %, dejanska serija je običajno 99,2 %-99,5 %.
• Sorodne snovi: posamezna nečistota manjša ali enaka 0,15 %, skupna nečistoča manjša ali enaka 1,0 %.
• Ključne nečistoče: izomeri neujemanja disulfidnih vezi, oksidirane nečistoče (triptofan, metionin?), manjkajoči peptidi, dimeri, diferencialni izomeri D-Trp. Oktreotid nima Met, vendar se Trp zlahka oksidira), manjkajo peptidi, dimeri, diferencialni izomeri D-Trp, vse s kontrolami in metodami kvantifikacije.
• Preostala topila: acetonitril, TFA, metanol itd. v skladu z ICH Q3C.
• Vlaga: Manj kot ali enako 5,0 %, se lahko na zahtevo strank kontrolira na nižji ravni (npr. Manj ali enako 2,0 %).
• Razdelitev velikosti delcev (na zahtevo): na voljo so D90, D50 itd.
• Indikatorji varnosti: endotoksin<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

Stabilnost je dolgoročna-in pospešena ter podpira 24–36-mesečno obdobje ponovnega testiranja. Analitske metode so validirane in skladne z ICH Q2 in USP/EP.

3. Popolnoma dokumentirano in vloženo v DMF
Oktreotid ima zrelo pot vložitve in informacije, ki jih posredujemo, je mogoče uporabiti neposredno za ANDA ali domačo generično vložitev:

• Poročilo o razvoju procesa (s ključnimi parametri, zlasti pogoji ciklizacije, nadzor ostankov topil)
• Programi in poročila za preverjanje procesov (več-paketni podatki) poročila o preverjanju analitičnih metod
• Podatki o stabilnosti (dolgoročni, pospešeni, dejavniki vpliva)
• Poročilo o heterogeni masni spektrometriji (s strukturno potrditvijo)
• Podatki o strukturni potrditvi (NMR, MS, IR) zapisi serijske proizvodnje
• V povezavi z-revizijami na mestu

Naš API za oktreotid je dokončal prijavo FDA DMF in ga je mogoče dovoliti za uporabo na Kitajskem, v Združenih državah in Evropi. Če potrebujete evropski CEP, lahko sodelujemo tudi z vami.

4. Stabilna dobavna veriga z varnostno kopijo kritičnih materialov
Med aminokislinami, ki se uporabljajo za oktreotid, je več posebnih materialov (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, derivati ​​treoninola), ki imajo dolg cikel pridobivanja. Naredili smo več stvari:

• Vsaj dva kvalificirana dobavitelja za ključne materiale, redne tovarniške revizije.
• Vzpostavite varnostne zaloge za materiale z dolgimi dobavnimi dobami.
• Več proizvodnih linij z vzporednim razporejanjem.
• Način sodelovanja: prodaja API-jev, avtorizacija DMF, prenos tehnologije, pakiranje po meri.

Splošna proizvodnja injekcij:neposredno hranjenje, dobra topnost, aseptično polnjenje brez težav.
Razvoj/proizvodnja -trajne formulacije mikrosfer:Za naše stranke mikrosfer optimiziramo nadzor ostankov topil in vlage ter zagotavljamo podatke o velikosti delcev. Stranka je opravila pilotni test mikrosfer z našo surovino in profil sproščanja je gladek.
Generična vložitev:Za pripravo na ANDA ali domačo generično vložitev potrebujete celoten paket API. Zagotavljamo podatke o avtorizaciji in validaciji DMF.
Ocena doslednosti:naštetih sort za oceno skladnosti nudimo izvirno kakovost raziskav, ki je skladna z API-jem in primerjalnimi podatki o profilu nečistoč.
Raziskave in razvoj ter pilot:Zagotovite majhne količine, od nekaj gramov do deset gramov.

• Proizvodni obrat 10 hektarjev, standard cGMP, skladen s FDA, EMA, NMPA, certificiran ISO 9001:2015.
• Obrat za sintezo: avtomatizirana sinteza trdne-faze, zmogljivost 100 kg
• Čistilna naprava: Več kompletov preparativne HPLC z izboljšano elucijo za ostanke topil
• Delavnica-zamrzovalnega sušenja: 30 kvadratnih metrov +, industrijski zamrzovalni{3}}sušilni stroj, lahko nadzira velikost delcev
• Čisto območje: ISO razred 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, merilnik vlage
• Sistem kakovosti: nadzor sprememb, upravljanje odstopanj, CAPA, revizija dobaviteljev, letni pregled kakovosti, FDA, EMA, revizija lokacije NMPA.

Stranka A, domače farmacevtsko podjetje, dolgotrajen-projekt mikrosfer: razvijajo oktreotidne mikrosfere in nihanje preostalega topila prej uporabljene surovine je bilo veliko, kar je povzročilo nedoslednost med serijami strjevanja mikrosfer. V skladu z njihovimi zahtevami smo kontrolirali ostanek acetonitrila pod 200 ppm (daleč pod standardom ICH) in vlago pod 2 %. Izvedli so tri serije pilotnih testov z našimi surovinami in krivulje sproščanja so bile zelo dosledne, projekt pa je zdaj vstopil v klinično serijsko proizvodnjo.

Oktreotid je glavni steber analogov zaviralcev rasti, po katerem je na trgu veliko povpraševanja, zlasti dolgodelujoča oblika mikrosfer ima visoke zahteve glede učinkovin. S tem izdelkom smo si nabrali več kot 10 let izkušenj z zrelo tehnologijo, finim nadzorom nečistoč in optimiziranim nadzorom ostankov topil in vlage, posebej za stranke mikrosfer. Če razvijate formulacije oktreotida, ne glede na to, ali gre za splošno injekcijo ali dolgo{4}}delujoče mikrosfere, in potrebujete stabilnega in skladnega dobavitelja API-jev, dobrodošli, da se pogovorite z nami.