Tiostrepton

Tiostrepton|zaviralec FOXM1|Kompleks YAP/TEAD/FOXM1|Protitumorski peptid|Znanost-Peptid

【Lastnosti】Bel ali umazano{0}}bel prah
【Čistost】 Večja ali enaka 95 %
【Pakiranje】5mg, 10mg
【Shranjevanje】2-8 stopinj, shranjevanje -20 stopinj, zaprto shranjevanje
【Več informacij] Cena peptida, informacije o zaporedju, kemijska struktura, molekulska masa, znanstvena raziskovalna literatura, pošljite povpraševanje po e-pošti

Tiostrepton (TST), tiazolni ciklični peptidni antibiotik iz Streptomyces, je bil pred kratkim identificiran kot specifičen zaviralec transkripcijskega faktorja FOXM1, ki je ključni transkripcijski faktor onkogena, ki uravnava napredovanje celičnega cikla, stabilnost genoma in popravljanje DNK ter je močno izražen v različnih tumorjih in je tesno povezan s tumorigenezo, napredovanjem in odpornostjo na zdravila. Ta spojina se neposredno veže na protein FOXM1, zmanjša njegovo transkripcijsko aktivnost in zmanjša-izražanje FOXM1 na ravni transkripcije in promotorja; FOXM1 se veže na transkripcijski kompleks YAP/TEAD in skupaj igrata transkripcijsko vlogo v regulacijskih regijah genov,-ki jih nadzoruje celični cikel, in vplivata na celično proliferacijo. Na podlagi zgornjega mehanizma kaže ta antibiotik širok spekter uporabe v proti-tumorskih raziskavah.

Študija mehanizma neposrednega ciljanja FOXM1
Študija, objavljena v Nature Chemistry leta 2011, je pokazala, da tiostrepton neposredno sodeluje z beljakovino FOXM1 v celicah človeškega raka dojke MCF-7. Biofizikalna analiza je pokazala, da se specifično veže na FOXM1 in zavira vezavo FOXM1 na genomska ciljna mesta v celičnih testih. Ta študija je prva, ki pojasnjuje način delovanja te spojine pri ciljanju na FOXM1 na molekularni ravni. Druga študija je pokazala, da je znižal{10}}ravnovesje beljakovin FOXM1 prek redoks-odvisnih in proteasom-odvisnih mehanizmov, znižanje pa sta preprečila antioksidant NAC in zaviralec proteasoma MG132.

Študije kompleksa transkripcije YAP/TEAD/FOXM1
Študija iz leta 2017, objavljena v Gastroenterology, je pokazala, da v celicah hepatocelularnega karcinoma YAP/TEAD4 poganja profile izražanja genov za kromosomsko nestabilnost z indukcijo in vezavo FOXM1. Zaviranje FOXM1 s tiostreptonom ali blokada interakcije YAP-TEAD4 z verteporfinom je zmanjšalo vzorec izražanja genov za kromosomsko nestabilnost. Injekcija tega sredstva v transgene miši YAPS127A je zmanjšala prekomerno rast jeter in znake kromosomske nestabilnosti, kar kaže, da je ciljanje na ta kompleks lahko nova strategija za zdravljenje hepatocelularnega karcinoma.

Študije indukcije zaustavitve celičnega cikla in apoptoze
Tiostrepton je selektivno induciral zaustavitev celičnega cikla raka dojke v fazah G₁ in S in povzročil celično smrt z znižano-regulacijo FOXM1, medtem ko ni imel vpliva na izražanje in proliferacijo FOXM1 v ne-transformiranih epitelnih celicah dojke MCF-10A, kar je pokazalo selektivno toksičnost za rakave celice. Pri ploščatoceličnem karcinomu grla (LSCC) je ta spojina zavirala celično sposobnost preživetja na- in časovno-odvisen način, povzročila zaustavitev celičnega cikla S-faze in inhibicijo sinteze DNA ter povzročila apoptozo prek mitohondrijev-intrinzične poti-od kaspaze in od Fas odvisne zunanja pot. V modelu ksenografta LSCC gole miši je zdravljenje s tem antibiotikom pomembno zaviralo tumorigenezo, proliferacijo in inducirano apoptozo.

Trikrat negativna študija raka dojke (TNBC).
V celicah MDA-MB-231 TNBC je tiostrepton povzročil nenormalnosti mitotskega vretena, zaustavitev mitoze in apoptotično celično smrt, znatno povečal citotoksičnost paklitaksela in ostal učinkovit v celičnih linijah, odpornih na paklitaksel. Študija iz leta 2022 je pokazala, da je samo to sredstvo znatno zaviralo rast tumorja, metastaze v pljučih in število tumorskih žarišč v modelu singenskega presadka 4T1 TNBC ter zaviralo izražanje FoxM1.

Kombinirana uporaba zdravil in študije preobrata odpornosti na zdravila
Tiostrepton je v kombinaciji z zaviralcem PARP olaparibom povzročil večje zmanjšanje viabilnosti celic v celicah raka dojke s povečanjem dvojnih prelomov DNK kot enojno sredstvo. Pri raku jajčnikov,-odpornem na kemoterapijo, je ta spojina znižala-regulacijo FOXM1 in njegove nadaljnje tarče na CCNB1 in CDC25B ter pokazala sinergistične učinke v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom. Poleg tega je-zmanjšal izražanje markerjev matičnih celic osteosarkoma in povečal občutljivost zdravila na cisplatin.

Raziskave drugih vrst tumorjev
Tiostrepton spodbuja proti{0}}tumorski imunski odziv pri intrahepatičnem holangiokarcinomu prek FOXM1-reprogramiranja s tumorjem povezanih makrofagov, polariziranih proti fenotipu M1. Pri raku želodca je inhibicija oksidativnega stresa, ki ga povzroča FOXM1, avtofagija in apoptoza znatno upočasnila celično proliferacijo, migracijo, invazijo in angiogenezo. V subkutanem modelu ksenotransplantata raka trebušne slinavke je zdravljenje s 17 mg/kg tega antibiotika pomembno zaviralo rast tumorja.